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当艾滋病在上世纪80年代出现并且蔓延至全世界，这种致死率在初期超过90%的疾病，一度与死神划上等号。进入90年代后，随着抗逆转录病毒疗法（ART）的诞生与发展，艾滋病开始变得有药可治，逐渐变成一种可控的慢性病。不过，艾滋病患者一旦停药，病毒会迅速反弹，需要终生服药的他们面临着药物毒性积累和病毒变异耐药等问题。这时，艾滋病防治的下一个目标开始转向功能性治愈，也就是在停药后也能实现稳定的病毒控制。在这之后，从被认为成功治愈的艾滋病患者“柏林病人”和“伦敦病人”，再到最近两年陆续发现的未经治疗而清除性治愈的案例，这些成功个例的不断涌现点燃了人们对于真正治愈艾滋病的愿景，同时也提醒科学界，需要深入探讨实现“稳定病毒控制”背后的病毒潜伏库和免疫调节机制。今天凌晨，在一项发表于《细胞》杂志的研究中，中国医学科学院病原生物学研究所何玉先团队与中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧团队合作，筛选出两个具有极强抗HIV活性的脂肽病毒融合抑制剂：LP-97和LP-98，并且在恒河猴实验中证实了LP-98能够有效治疗、预防SHIV（一种HIV和猴免疫缺陷病毒的嵌合病毒），部分恒河猴甚至在停药后实现了病毒稳定控制。
在HIV入侵细胞的过程中，有一个关键环节：病毒的GP41蛋白介导病毒与细胞膜融合，使病毒成功侵入细胞内部。而膜融合抑制剂的作用是与GP41结合，并阻断其功能性多肽或其他小分子，从而阻止病毒入侵细胞。在此前的十余年间，何玉先教授团队一直在寻找HIV的脂肽病毒融合抑制剂。所谓脂肽病毒融合抑制剂，采用脂类化合物对多肽类膜融合抑制剂进行定点修饰，以提高多肽的稳定性和抗病毒活性。在此过程中，研究团队已经筛选出一系列具有高度潜力的脂肽。而在最新研究中，他们对LP-97和LP-98这两种脂肽病毒融合抑制剂进行了深入研究。在离体测试中， LP-98对HIV表现出了更强的血清抑制活性。因此，研究团队在感染SHIV的恒河猴模型中进一步研究了LP-98的效果。
▲HIV融合蛋白gp41结构及脂肽结构和抗病毒活性示意图（图片来源：参考资料[1]）
实验显示，LP-98在感染SHIV的恒河猴中具有长期稳定的治疗效果，该药物在体内可低剂量使用，且发挥长效作用。那么，一旦停药，LP-98抑制病毒的效果还能继续维持吗？作者对21只感染SHIV的恒河猴给予LP-98治疗，随后观察停药后它们体内的病毒情况。结果发现，其中5只（约20%）恒河猴在停药后仍能实现稳定的病毒控制，这正是研究团队希望观察到的理想状态。与此同时，其余16只恒河猴则出现了持续或间歇性的病毒反弹。究竟是哪些因素导致了病毒抑制效果的差异？研究团队进一步分析了这些恒河猴的病毒潜伏库特征，结果发现病毒潜伏的位置存在差异：停药后能稳定控制病毒的恒河猴，它们的病毒潜伏库以较低水平隐藏于肠系膜、肠旁等深部淋巴结。相比之下，停药后病毒反弹的恒河猴，不仅病毒DNA浓度较高，而且潜伏位置包含了颈部、腋窝等浅表淋巴结。
▲LP-98治疗猴病毒潜伏库分布特征（图片来源：参考资料[1]）
研究团队要解决的下一个问题是，停药之后，部分恒河猴是通过什么机制实现病毒控制（或部分控制）的？为此，他们通过基因编辑让上述恒河猴体内的CD8+ T细胞失活，随后病毒载量迅速反弹。通过比较不同恒河猴的病毒特异CD8+ T细胞应答，研究团队发现，停药后能控制病毒的恒河猴，其体内病毒特异性CD8+ T细胞反应更强、多功能CD8+ T细胞应答也明显增加。至此，这项研究在恒河猴模型中证实了LP-98对于治疗SHIV，以及实现停药后控制病毒的效果。随后的实验还带来了更多惊喜：LP-98不仅能作为治疗手段，还能有效预防SHIV或猴免疫缺陷病毒（SIV）感染。在LP-98的暴露前预防实验中，作者分别在静脉注射SHIV前2小时、1周、2周，给恒河猴注射LP-98。结果显示，在注射SHIV前2小时和1周注射LP-98的恒河猴得到了完全保护，而2周组则无明显保护效果。这些实验说明，该药物暴露前预防用药的有效保护期为1周。此外，该研究还发现LP-98也可完全阻断SIV经直肠和阴道途径的攻击。在1周给药1次的情况下，直肠和阴道多次暴露在SIV中的恒河猴可完全阻断感染，体内均未检测到病毒RNA、病毒DNA和特异性抗体。▲该研究揭示了病毒潜伏库和免疫控制机制（图片来源：参考资料[1]）
因此，研究团队发现LP-98脂肽可作为有效的HIV治疗和预防策略，并且揭示了病毒潜伏库和免疫控制机制。何玉先教授表示，该研究中的脂肽HIV融合抑制剂不但具有极高的病毒抑制活性，在体内也具有长效作用，更适合艾滋病高危人群的用药习惯。接下来，何玉先教授计划在两个方向上取得进一步的突破：“在药物方面，我们将继续推动LP-98药物的临床试验，验证其临床预防和治疗效果，希望能为艾滋病患者带来福音。此外，我们将深入研究病毒潜伏与停药控制的机制，期待可以探索背后更深层面的控制机制，为治疗药物提供新的靶点选择。”中国医学科学院病原生物学研究所何玉先教授和中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧研究员为论文共同通讯作者。薛婧研究员与中国医学科学院病原生物学研究所种辉辉研究员、朱园美老师为共同第一作者。该项目工作受到国家传染病重大专项、中国医学科学院创新工程和国家自然科学基金的项目资助。封面图来源：123RF
参考资料：
[1] Jing Xue et al., (2021) Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide. Cell, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01382-9
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